Resolvendo o enigma da esquizofrenia, várias partes por vez

solvingtheriddle“Um enigma envolto em um mistério dentro de um enigma” foi como Winston Churchill descreveu a posição da Rússia no início da Segunda Guerra Mundial - uma declaração que ainda soa verdadeira sobre nossa compreensão da esquizofrenia após mais de 100 anos de pesquisa. Embora sugestões tenham aparecido de tempos em tempos - autoimunidade, conectividade cerebral, genética, idade de início - elas parecem escapar de uma síntese que poderia nos ajudar a dar sentido a esse transtorno psiquiátrico devastador. No mês passado, um jornal em Natureza parece ter quebrado a tradição da ciência fragmentada, juntando vários fios em uma espiada fascinante no funcionamento interno dos mecanismos genéticos, desenvolvimento do cérebro e até modelos animais para ajudar a compreender as causas da esquizofrenia. O enigma começa a se desvendar de forma significativa.

Localização, localização, localização

O estudo começa aprimorando no cromossomo 6, uma região há muito conhecida por estar associada esquizofrenia. No entanto, olhar para o cromossomo 6 é como saber que uma pessoa que mora nos EUA (o cérebro da esquizofrenia) mora no Texas (cromossomo 6, neste caso). Mas onde no Texas? Para encontrar uma localização exata dentro desse cromossomo 6, os pesquisadores se concentraram nos marcadores genéticos do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) - uma área associada à esquizofrenia. Agora chegamos a um endereço em Dallas, mas onde?

Para identificar ainda mais essa localização, os pesquisadores fizeram uma análise em nível de população e encontraram uma forte associação com um gene que codifica o componente 4 do complemento, conhecido como gene C4. Este gene possui dois isotipos, A e B, e estão associados a uma versão longa (L) ou curta (S) de uma determinada inserção retroviral endógena humana (HERV). Agora parece que encontramos uma rua específica em Dallas, mas por que essa pessoa está morando lá? Como um gene do sistema complemento está associado à esquizofrenia?

o sistema complementar faz parte da resposta do sistema imunológico para proteger o corpo de infecções, ajudando os anticorpos a destruir bactérias, por exemplo. Este estudo descobriu que a expressão de C4A é elevada no tecido cerebral de pacientes com esquizofrenia. Como a ativação de um processo imunológico no cérebro poderia estar ligada à esquizofrenia?

Acontece que o sistema imunológico desempenha um papel fundamental em um processo conhecido como “poda”, que faz parte do desenvolvimento normal do sistema nervoso central. A poda de sinapses e neurônios é um processo-chave de maturação do cérebro que nos humanos se estende da adolescência à terceira década de vida. A adolescência é o momento crítico em que a maioria das pessoas com esquizofrenia começa a apresentar os sintomas da doença. Uma hipótese aqui é que a esquizofrenia poderia ser o produto de poda excessiva ou inadequada causada pela superexpressão do complemento no cérebro devido a configurações específicas do gene C4.

Dados em nível de população fortalecem a ciência

A beleza especial deste estudo é usar dados populacionais para localizar o gene - dados de mais de 65.000 pessoas, usando biópsias de tecido cerebral de 700 cérebros post-mortem para observar a expressão desses genes e olhar modelos de camundongos para verificar o efeito deles descobertas. Os autores deste relatório recente devem ser elogiados por usar tal variedade de abordagens para continuar o trabalho de Emil Kraepelin, o pai da psiquiatria moderna, que escreveu em seu famoso livro em 1899:

“A verdadeira natureza da demência precoce [esquizofrenia] é totalmente obscura. A opinião mais amplamente aceita atualmente é que estamos lidando aqui com o fracasso gradual de um fator hereditário inadequado. Como uma árvore cujas raízes não encontram mais alimento no solo disponível, também se diz que os poderes intelectuais diminuem quando a herança inadequada não permite mais desenvolvimento. Mas dúvidas pesadas surgem contra essa visão. É incompreensível por que um organismo que, na maioria dos casos, se desenvolveu de maneira saudável e freqüentemente vigorosa, de repente, e sem nenhuma razão específica, não apenas pare de se aperfeiçoar, mas muitas vezes até mesmo afunda em um estado de definhamento ”.

Com a confluência de descobertas apresentadas na atual papel, podemos ser capazes de apontar algumas dessas razões particulares e começar a desvendar esse enigma da esquizofrenia, do gene C4, para complementar a atividade e poda de sinapses, para o desenvolvimento do cérebro. Kraepelin ficaria orgulhoso.


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