Risolvere l'enigma della schizofrenia, più pezzi alla volta

solvingtheriddle"Un indovinello avvolto in un mistero all'interno di un enigma" è stato il modo in cui Winston Churchill ha descritto la posizione della Russia all'inizio della seconda guerra mondiale - un'affermazione che suona ancora vera sulla nostra comprensione della schizofrenia dopo oltre 100 anni di ricerca. Mentre di tanto in tanto sono apparsi indizi - autoimmunità, connettività cerebrale, genetica, età di esordio - sembrano eludere una sintesi che potrebbe aiutarci a dare un senso a questo devastante disturbo psichiatrico. Il mese scorso, un articolo in Natura sembra aver infranto la tradizione della scienza frammentaria riunendo più fili in un'unica affascinante sbirciatina al funzionamento interno dei meccanismi genetici, dello sviluppo del cervello e persino dei modelli animali per aiutare a dare un senso alle cause della schizofrenia. L'enigma inizia a scartare in modo significativo.

Posizione, posizione, posizione

Lo studio inizia affinando il cromosoma 6, una regione nota da tempo per essere associata schizofrenia. Tuttavia, guardare il cromosoma 6 è come sapere che una persona che vive negli Stati Uniti (il cervello della schizofrenia) vive in Texas (cromosoma 6, in questo caso). Ma dove in Texas? Per trovare una posizione esatta all'interno di quel cromosoma 6, i ricercatori si sono concentrati sui marcatori genetici attraverso il principale complesso di istocompatibilità (MHC), un'area associata alla schizofrenia. Adesso siamo a un indirizzo a Dallas, ma dove?

Per individuare ulteriormente quella posizione, i ricercatori hanno effettuato un'analisi a livello di popolazione e hanno trovato una forte associazione con un gene che codifica il componente 4 del complemento, noto come gene C4. Questo gene ha due isotipi, A e B, e sono associati a una versione lunga (L) o corta (S) di un particolare inserimento retrovirale endogeno umano (HERV). Ora sembra che troviamo una strada in particolare a Dallas, ma perché questa persona vive lì? In che modo un gene del sistema del complemento è associato alla schizofrenia?

Il sistema del complemento fa parte della risposta del sistema immunitario per proteggere il corpo dalle infezioni, aiutando ad esempio gli anticorpi a distruggere i batteri. Questo studio ha rilevato che l'espressione di C4A è elevata nel tessuto cerebrale dei pazienti con schizofrenia. In che modo l'attivazione di un processo immunitario nel cervello può essere collegata alla schizofrenia?

Si scopre che il sistema immunitario gioca un ruolo chiave in un processo noto come "potatura", che fa parte del normale sviluppo del sistema nervoso centrale. La potatura di sinapsi e neuroni è un processo chiave di maturazione del cervello che nell'uomo si estende dall'adolescenza alla terza decade di vita. L'adolescenza è il momento critico in cui la maggior parte delle persone con schizofrenia inizia a mostrare i sintomi della malattia. Un'ipotesi qui è che la schizofrenia potrebbe essere il prodotto di una potatura eccessiva o inappropriata causata dalla sovraespressione del complemento nel cervello a causa di specifiche configurazioni del gene C4.

I dati a livello di popolazione rafforzano la scienza

La bellezza speciale di questo studio sta utilizzando i dati della popolazione per localizzare il gene - dati di oltre 65.000 persone, utilizzando biopsie di tessuto cerebrale da 700 cervelli post-mortem per esaminare l'espressione di questi geni e guardando i modelli di topo per verificare l'effetto di questi risultati. Gli autori di questo recente rapporto devono essere lodati per aver utilizzato una tale moltitudine di approcci per continuare il lavoro di Emil Kraepelin, il padre della psichiatria moderna, che scrisse nel suo famoso libro di testo nel 1899:

“La vera natura della demenza precoce [schizofrenia] è totalmente oscura. L'opinione più diffusa attualmente è che si tratti del graduale fallimento di un fattore ereditario inadeguato. Come un albero le cui radici non trovano più nutrimento nel terreno disponibile, così si dice che i poteri intellettuali diminuiscano una volta che il patrimonio inadeguato non consente più un ulteriore sviluppo. Ma contro questo punto di vista sorgono dubbi molto gravi. È incomprensibile il motivo per cui un organismo che nella maggior parte dei casi si è sviluppato in modo sano e spesso vigoroso dovrebbe improvvisamente, e senza una ragione particolare, non solo cessare di perfezionarsi, ma spesso anche sprofondare in uno stato languente ".

Con la confluenza dei risultati presentati nella presente carta, potremmo essere in grado di indicare alcuni di questi motivi particolari e iniziare a scartare questo enigma della schizofrenia, dal gene C4, per completare l'attività e la potatura delle sinapsi, allo sviluppo del cervello. Kraepelin sarebbe orgoglioso.


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