Resolviendo el enigma de la esquizofrenia, varias piezas a la vez

solvingtheriddle"Un acertijo envuelto en un misterio dentro de un enigma" fue como Winston Churchill describió la posición de Rusia al comienzo de la Segunda Guerra Mundial, una afirmación que todavía suena cierta sobre nuestra comprensión de la esquizofrenia después de más de 100 años de investigación. Si bien han aparecido pistas de vez en cuando (autoinmunidad, conectividad cerebral, genética, edad de aparición), parecen eludir una síntesis que podría ayudarnos a dar sentido a este devastador trastorno psiquiátrico. El mes pasado, un artículo en Naturaleza parece haber roto la tradición de la ciencia fragmentada al juntar varios hilos en un fascinante vistazo al funcionamiento interno de los mecanismos genéticos, el desarrollo del cerebro e incluso los modelos animales para ayudar a dar sentido a las causas de la esquizofrenia. El acertijo comienza a desenvolverse significativamente.

Ubicación, ubicación, ubicación

El estudio comienza perfeccionando el cromosoma 6, una región conocida desde hace mucho tiempo por estar asociada con esquizofrenia. Sin embargo, mirar el cromosoma 6 es como saber que una persona que vive en los Estados Unidos (el cerebro de la esquizofrenia) vive en Texas (cromosoma 6, en este caso). ¿Pero dónde en Texas? Para encontrar una ubicación exacta dentro de ese cromosoma 6, los investigadores se centraron en los marcadores genéticos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), un área asociada con la esquizofrenia. Ahora estamos en una dirección en Dallas, pero ¿dónde?

Para identificar aún más esa ubicación, los investigadores hicieron un análisis a nivel de población y encontraron una fuerte asociación con un gen que codifica el componente 4 del complemento, conocido como gen C4. Este gen tiene dos isotipos, A y B, y están asociados con una versión larga (L) o corta (S) de una inserción retroviral endógena humana particular (HERV). Ahora parece que encontramos una calle en particular en Dallas, pero ¿por qué esta persona vive allí? ¿Cómo se asocia un gen del sistema del complemento con la esquizofrenia?

los sistema complementario es parte de la respuesta del sistema inmunológico para proteger al cuerpo de infecciones, ayudando a los anticuerpos a destruir bacterias, por ejemplo. Este estudio encontró que la expresión de C4A está elevada en el tejido cerebral de pacientes con esquizofrenia. ¿Cómo podría relacionarse la activación de un proceso inmunológico en el cerebro con la esquizofrenia?

Resulta que el sistema inmunológico juega un papel clave en un proceso conocido como "poda", que es parte del desarrollo normal del sistema nervioso central. La poda de sinapsis y neuronas es un proceso clave de maduración cerebral que en los seres humanos se extiende desde la adolescencia hasta la tercera década de la vida. La adolescencia es el momento crítico en el que la mayoría de las personas con esquizofrenia comienzan a mostrar síntomas de la enfermedad. Una hipótesis aquí es que la esquizofrenia podría ser el producto de una poda excesiva o inapropiada causada por la sobreexpresión del complemento en el cerebro debido a configuraciones específicas del gen C4.

Los datos a nivel de población fortalecen la ciencia

La belleza especial de este estudio es el uso de datos de población para localizar el gen: datos de más de 65.000 personas, el uso de biopsias de tejido cerebral de 700 cerebros post mortem para observar la expresión de estos genes y la observación de modelos de ratones para comprobar el efecto de estos. recomendaciones. Los autores de este informe reciente son dignos de elogio por utilizar tal multitud de enfoques para continuar el trabajo de Emil Kraepelin, el padre de la psiquiatría moderna, quien escribió en su famoso libro de texto en 1899:

“La naturaleza real de la demencia praecox [esquizofrenia] es totalmente oscura. La opinión más difundida en la actualidad es que estamos ante el fracaso gradual de un factor hereditario inadecuado. Como un árbol cuyas raíces ya no encuentran alimento en el suelo disponible, se dice que los poderes intelectuales disminuyen una vez que la herencia inadecuada ya no permite un mayor desarrollo. Pero surgen serias dudas contra este punto de vista. "

Con la confluencia de hallazgos presentados en la actual papel, podemos señalar algunas de estas razones particulares y comenzar a desenvolver este enigma de la esquizofrenia, desde el gen C4, para complementar la actividad y podar las sinapsis, hasta el desarrollo del cerebro. Kraepelin estaría orgulloso.


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